乳がんを加速する
薬剤開発

CDXモデルの探索

同所性モデルの探索

Crown Bioscience社は、多様な分子背景を持つ十分に特性化された乳がん細胞株を用いて、初期段階の薬剤評価のための再現性が高く、費用対効果の高いin vivoシステムを提供しています。

主要な分子サブタイプおよび治療抵抗性プロファイルを網羅する、臨床的に関連性の高い乳がんCDXモデルの幅広いパネルが利用可能です。HER2陽性疾患は、皮下BT474やJIMT-1などのモデルに代表され、頭蓋内、脛骨内、全身転移研究を可能にするBT474-Luc生物発光モデルもある。

トリプルネガティブ乳癌は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、イリノテカン、エルロチニブに対するいくつかのモデルの奏効を含め、広範囲にカバーされている。ホルモン受容体陽性疾患は、エストロゲン依存性のLuminal AおよびBモデルで代表され、内分泌療法抵抗性およびESR1変異型を含み、タモキシフェン、フルベストラント、パルボシクリブ、および併用レジメンに対する感受性データがある。

多くのモデルが標準治療および標的治療試験で評価され、詳細な増殖動態、薬剤応答、忍容性データを提供しており、このコレクションは新規薬剤、耐性メカニズム、サブタイプ特異的治療戦略の前臨床評価のための強固なトランスレーショナルプラットフォームとなっている。

アプリケーション

• 迅速なin vivoスクリーニングと候補の優先順位付け
• 薬物動態/薬力学（PK/PD）研究
• 耐性メカニズムのモデリング

合成遺伝子モデルの探索

免疫腫瘍学研究のために、免疫チェックポイント阻害剤、がんワクチン、T細胞エンゲイジャーの評価を可能にする、免疫系が無傷のマウス腫瘍に由来する合成乳がんモデルを提供している。

臨床的に最も関連性の高い同種乳がんモデルには、4T1、EMT6、JCがあり、いずれも免疫不全マウスで樹立されたものである。4T1モデルは、肺、肝臓、脳、骨、リンパ節への自然転移を伴うアグレッシブなトリプルネガティブマウス乳癌である。その特徴から、このモデルは転移拡散に対する化合物の効果を評価するのに理想的である。

EMT6モデルは、中程度の免疫原性を有する乳癌で、増殖がより緩徐であり、患者に見られる部分奏効や耐性パターンを反映し、免疫療法、共刺激剤、化学療法との併用レジメンの試験に適している。

JCモデルは攻撃性が低く、治療期間を延長できるため、腫瘍の増殖が遅い状況での化学療法や免疫療法の研究に有用である。4T1-Lucのようなルシフェラーゼ発現変異体は、非侵襲的な生物発光イメージングによって腫瘍の増殖や転移をモニターすることができ、生理学的に適切な免疫環境における新規治療法の前臨床評価に貴重なツールを提供する。

最後に、EMT6-hHER2のようなキメラモデルも開発された。これはヒトHER2の安定発現によって生じたEMT6のHER2陽性変異体である。EMT6-hHER2は、ヒトHER2を安定的に発現させることによって作製されたHER2陽性EMT6変異体である。このモデルは免疫療法に強い反応性を示し、HER2標的抗体薬物複合体であるトラスツズマブ・デルクステカン（DS-8201）で用量依存的な腫瘍抑制を示した。このことから、このモデルは、HER2標的治療薬、抗体薬物複合体、免疫チェックポイント阻害剤を免疫不全環境で評価する上で特に有用である。

アプリケーション

• 無傷のマウス免疫系における免疫療法の試験をサポート
• 再現性が高く、腫瘍増殖が予測可能で迅速
• コスト効率

マウスモデルの探索

ヒトに関連する免疫学的背景における免疫療法研究のために、ヒト免疫細胞で再構成したヒト化PDXおよびCDXモデルを提供しています。

乳癌に関しては、浸潤性乳管癌の組織型を持つトリプルネガティブ乳癌の患者由来異種移植片（PDX）モデルがCD34+ヒト化マウスでいくつか樹立されている。これらのモデルは前治療を受けた患者に由来し、元の腫瘍の分子学的・病理組織学的特徴を維持している。さらに、ヒト乳癌細胞株はCD34+ヒト化マウスへの生着に成功している。このような細胞株由来の異種移植モデルは、大規模スクリーニングのための再現性が高く、遺伝学的によく特徴付けられたプラットフォームである。

ヒト化乳癌モデルは、免疫集団を標的とする抗体、抗体薬物複合体、および生理学的に関連した免疫状況での併用レジメンなど、様々な分子の前臨床試験に特に有用であり、腫瘍と免疫の相互作用、バイオマーカーの発見、および患者の層別化戦略の研究を可能にする。これらの予測的価値は、治療反応における臨床的不均一性を反映した、ドナー間の免疫変動性を捉える能力によって強化される。

応用例

• ヒト特異的免疫腫瘍薬の評価
• 免疫細胞の輸送と活性化の研究
• 併用療法の最適化

https://www.crownbio.com/model-systems/in-vitro/organoids

https://www.crownbio.com/organoidxplore

クラウンバイオサイエンスは、Hubrecht Organoid Technology (HUB)との独占ライセンス契約により、in vitroから in vivoへのシームレスな移行を可能にする、PDX-PD(X)Osペアをマッチングした唯一の商業的乳がんオルガノイドサービスを提供しています。

このオルガノイド・パネルには、主要なサブタイプや治療歴を捉えた多様な臨床関連乳がんモデルが含まれている。特筆すべきは、複数の病期にわたる同一患者由来のトリプルネガティブ乳がんモデルで、すべて化学療法、標的薬剤、抗体薬物複合体（ADC）（サシツズマブ・ゴビテカンなど）で前処置されており、薬剤耐性やADCの有効性を研究する上で非常に価値がある。

その他のTNBCモデルとしては、脳転移由来および転移性癌があり、希少で侵攻性のある病型の研究が可能であり、免疫チェックポイント阻害剤治療後に進行したいくつかのモデルもある。HER2陽性およびHER2低値の浸潤性乳管がんモデルは、HER2標的およびHER2低値の治療アプローチを評価するためのプラットフォームを提供する。エストロゲン非依存性をもたらすESR1 Y537S変異など、内分泌療法に広範囲に曝されたルミナルBモデルは、ホルモン抵抗性メカニズムの研究に理想的である。

これらのオルガノイドは、乳癌のサブタイプ、治療抵抗性の状況、転移の状況にわたって、新規治療法の前臨床試験のための翻訳性に富んだリソースを提供する。

応用例

• ハイスループットドラッグスクリーニング（OrganoidXplore）
• 併用療法試験
• バイオマーカーによる患者層別化

有効性試験、耐性メカニズム研究、バイオマーカー検証、PK/PD、免疫腫瘍学的評価、併用療法。

HUBが独占的にライセンス供与している乳癌オルガノイドは、その多くがPDXとペアになっており、病勢進行、治療抵抗性、準形成癌のような稀なサブタイプを捉えている。これらのモデルは、ハイスループット・ドラッグスクリーニングに使用できる（OrganoidXplore）。

交雑モデル（4T1、EMT6、JC）、キメラEMT6-hHER2、CD34+ヒト化PDX/CDX乳がんモデル。

当社のサイエンティフィック・チームと連携し、モデルのサブタイプ、耐性プロファイル、バイオマーカーの状況をプログラムのメカニズムや目的に適合させます。